Про его дебютный «банановый» альбом «The Velvet Underground & Nico» говорили так, что, даже если его и купила всего тысяча человек, каждый из этой тысячи основал впоследствии собственную группу. В этой пластинке были использованы новые музыкальные ходы, а в тематике акцент был сделан на «темной» лирике, несвойственной для 60-х. Этот период был особенным для зарубежной культуры: многие люди верили, что спасение заключается именно в расширении сознания посредством ЛСД. Лу Рид же, показывая публике песни про наркоманию, проституцию, садизм, мазохизм и сексуальные девиации, вскрывал язвы времени, которые не хотели видеть его современники, показывал их в гипертрофированном виде. Пластинка заняла 13 место в списке «500 величайших альбомов всех времен по версии журнала Rolling Stone», а в 2006 была внесена в каталог «National Recording Registry» США, для которого выбираются самые значимые записи в истории страны.
Группа «The Velvet Underground» просуществовала всего пять лет, но Рид поддерживал связь и продолжал сотрудничать с Нико и Джоном Кейлом. С Кейлом в 1990 году он записал альбом «Songs for Drella», который был посвящен покровителю команды в ранние годы - ушедшему из жизни в 1987 Энди Уорхолу. Сольную карьеру Лу Рид начал в 1971 году и уже через год выпустил два альбома – «Transformer», продюсерами которого стали Мик Ронсон и Дэвид Боуи, и «Lou Reed», сделанный с музыкантами группы Yes и Элтона Джона. Позже он успел записать еще около 20 сольных пластинок, последнюю - «Hudson River Wind Meditations» - в 2007.
Через некоторое время после распада The Velvet Underground признали основателями альтернативного рока. Рид оказал влияние на многих зарубежных и российских музыкантов, в том числе на Майка Науменко. Кроме того, он помог многим альтернативным командам, сделав с ними несколько совместных работ: в 2007 году поучаствовал в записи сингла группы The Killers «Tranquilize», в 2010 – записал композицию для альбома Gorillaz «Plastic Beach», а в 2011 создал проект «Lulu» вместе с Metallica. Его песни вошли в саундтреки к фильмам «На игле», «Рок-н-ролльщик», «Отель «Миллион долларов», «Шоссе вникуда». Сам он участвовал в создании картин «Так далеко, так близко», «Нация прозака», «Rock & Rule», «С унынием в лице» и успел снять собственное документальное кино о своей двоюродной сестре, эмигрантке из Польше Шуламис Рабиновиц «Red Shirley».
В мае 2013 года Лу Риду была сделана операция по пересадке печени. Как говорит его вдова Лори Андерсон, до проведения операции он находился в тяжелом состоянии, угрожавшем его жизни, но после – пошел на поправку и чувствовал себя гораздо лучше. В последние месяцы Лу Рид активно работал и готовился к участию в записи альбома кавер-версий песен Питера Гэбриэла.
