– Кирилл, многие известные зарубежные фармкомпании приняли решение о прекращении в России клинических исследований новых лекарственных средств. Каких направлений медицины это коснется в первую очередь?
– В первую очередь, это касается разработки новых инновационных препаратов. И в принципе, если говорить об инновационных лекарствах, то в ближайший год, мы еще не ощутим больших проблем. В «фарме» такие процессы происходят довольно медленно, особенно если дело касается разработки инновационных препаратов — их выход на рынок занимает годы. Клинические исследования стартуют за несколько лет до подачи заявки на регистрацию препарата. На сегодня большинство западных компаний не объявляли об уходе с российского рынка, только приостановили инвестиции. Они сохранили здесь штат сотрудников, не сократили расходы на маркетинг и свободно продают препараты, зарегистрированные ранее, а также те лекарственные средства, в клинических исследованиях (КИ) которых участвовали российские пациенты.
Но, безусловно, это не продлится долго. Те препараты, разработка которых только началась, к нам могут и не попасть. Первую фазу зарубежных разработок у нас преимущественно не проводят, а проводят только КИ 2 и 3 фазы на пациентах. И отсутствие российских пациентов в подобных исследованиях в ближайшие годы может сказаться негативно. По российским законам для регистрации нового лекарства на нашем рынке в его исследовании обязательно должны участвовать наши пациенты - хотя бы небольшое количество, но они обязаны быть. Но клинических исследований, которые должны были стартовать у нас в 2022 или 2023 годах и далее, уже не будет. А поскольку российский рынок не очень большой в сравнении с китайским или японским, для глобальных фармкомпаний это больших убытков не принесет. И даже если политические отношения нормализуются в дальнейшем, далеко не факт, что они решат запустить дополнительные КИ в России, чтобы соответствовать нашим регуляторным требованиям.
– Требования о локальных клинических исследованиях в России для регистрации иностранных лекарств ввели ведь всего несколько лет назад?
– Это случилось еще в 2010 году, чтобы стимулировать рынок клинических исследований у нас в России, и это действительно работало. Многие западные фармкомпании активно набирали наших пациентов во многие КИ: иногда российские пациенты составляли до 25-30% участников КИ, и это было связано с тем, что качество проведения исследований у нас у нас высокое, а цена ниже, чем в Европе.
Так сложилось, что раньше у нас был устоявшийся рынок, где за все новое и оригинальное отвечали западные фармкомпании, а нишу воспроизведённых препаратов старались занимать российские компании. В итоге с точки зрения разработки лекарств негласные правила рынка были такие: российской фарме не требуется ничего изобретать. Наши компании прекрасно научилась делать копии — дженерики и биоаналоги. Сейчас же – все поменялось. Понятно, что под новые условия можно попробовать изменить законы или использовать механизмы параллельного импорта, но это не обеспечит нас полноценным технологическим суверенитетом в фарминдустрии, а без этого сложно гарантировать бесперебойный доступ российских пациентов к самым лучшим вариантам лечения.
– Но ведь у нас принимались программы «Фарма-2020», а потом и «Фарма 2030». Ставились цели разработать за несколько лет 100 оригинальных российских лекарств. А теперь получается, что де факто реализовывались совсем другие цели?
- Около года назад мы с коллегами, имеющими опыт в разработке оригинальных препаратов, детально проанализировали портфолио мировых фармацевтических компаний – это открытые данные, они отображаются на сайтах компаний, там есть полная информация о том, какие разработки и какие исследования проводятся. Мы изучали эти данные с фокусом на ранние разработки: что было введено в клиническую разработку за 21-22 год; что заканчивало 1 фазу КИ. То есть те разработки, которые могли выйти на российский рынок в ближайшие 3-5 лет, но ввиду текущих ограничений могут быть не доступны российским пациентам. Результаты исследований нас даже несколько удивили…
Интересно, но даже, если посмотреть количество проектов на ранней фазе КИ, сейчас очевиден четкий сдвиг от классических малых молекул (лекарства с легко воспроизводимыми химическими формулами), которых еще 5-6 лет назад было большинство, процентов 70, к большим молекулам — биопрепаратам, которые как раз значительно сложнее копировать. Сейчас именно такие разработки занимают более 70% на ранних стадиях исследований. К сожалению, можно выделить буквально 3-4 российские фармкомпании, которые занимаются подобными инновационными разработками.
– То есть, сейчас производители переориентировались на производство биопрепаратов, которые раньше считались слишком сложными и затратными в разработке и производстве, чтобы отдавать им значительную часть портфеля?
- Да. В приоритете глобальных разработчиков сейчас новые типы лекарственных средств. Например, в онкологии, это конъюгатные антитела, осуществляющие направлению доставку сильнодействующих малых молекул или радиоактивных агентов напрямую в опухоль. Есть биспецифичные препараты, позволяющие одновременно взаимодействовать с несколькими белками-мишенями. Такие препараты уже доказали свою эффективность и все чаще регистрируются на западе. Интересно, что если раньше такие лекарства применялись в основном для лечения онкологических заболеваний, то сейчас используются все более широко, и подобная привязка к нозологиям пропадает. Работая с отдельными проектами, например, в онкологии, думаешь, что это какая-то разовая акция, и нет впечатления, что произошел технологический переход в области. А оказывается, мы живем в период именно таких перемен в фармацевтике! Все чаще появляются успешные примеры использования генно-модифицированных клеток в качестве терапевтического агента или генные терапии для лечения различных орфанных заболеваний. И все это развивается настолько интенсивно, что сегодня мировые фармкомпании отдают приоритет разработке больших молекул.
– Раньше, да и сейчас, такие препараты относились к разряду дорогостоящих. Такое усиленное внимание к ним со стороны фармы должно привести к снижению цен на них?
- Безусловно, их себестоимость значительно выше, чем у малых молекул. Но практика показывает, что новые технологические платформы могут быть иногда даже дешевле, чем малые молекулы. Например, так называемые антисмысловые РНК, активно применяемые, например, для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний при дислипидемии могут быть дешевле малых молекул по себестоимости.
Кроме того, сама себестоимость производства здесь не является основным фактором, определяющим конечную цену. Для инновационного лекарства, на итоговую стоимость больше влияет, сколько фармкомпания потратила на его разработку. И тут многое определяется тем как та или иная фармкомпания выстраивает свою научно-технологическую вертикаль. Как принимаются научные решения, как снижаются издержки процесса разработки, сколько пациентов участвует в исследованиях, и многое другое.
А еще в стоимость успешных проектов закладывается - сколько фармкомпания тратит ресурсов на неудачные проекты. Сейчас, в среднем по индустрии компания является успешной, если доводит до рынка 7% своих клинических проектов. То есть, если в первой фазе были исследованы сто молекул, и 7 из них успешно зарегистрированы, научно-исследовательская деятельность фармкомпании будет считаться прибыльной. Проблема в том, что стоимость 93 неудачных разработок никто не возместит, и траты на них также будут заложены в стоимость 7 удачных.
– По данным вашей аналитики, если смотреть по первым фазам клинические исследований, какие лекарственные средства сейчас в топе?
– Онкология всегда на первом месте последние 15-20 лет, причем, с серьезным запасом. Что еще можно отметить: много интересных разработок в области аутоиммунных заболеваний — как распространенных, так и редких заболеваний. Эндокринология тоже остается в приоритете. Появляются как новые молекулы с известным механизмом действия, так и с новым сочетанием выигрышных фармакологических свойств, например, биспецифичные антитела. Если говорить об орфанных заболеваниях, то тут наши компании ведут себя проактивно и имеют ряд действительно инновационных и перспективных генных терапий, когда терапевтически восстанавливается работа недостающих при патологии белков. Такую технологическую платформу у нас подняли уже в нескольких фармкомпаниях. И хотя пациентов с такими заболеваниями очень мало, но есть вероятность исцеления определенных форм гемофилии или спинальной мышечной дистрофии. Разработка подобных препаратов всегда сопровождается дополнительными сложностями, так как сложно найти достаточное количество пациентов для проведения доказательного КИ.
– По орфанным заболеваниям ведь вообще все будет очень сложно с клиническими исследованиями, если мы проводим их отдельно от остального мира? Где брать пациентов?
- Это по-настоящему глобальная проблема Но даже, если для российских разработок мы не сможем набирать пациентов в Европе или США, никто нас не ограничивал в проведении исследований в других странах. Ключевая проблема здесь не столько в количестве пациентов, их всегда будет мало, а в том насколько наукоемкий дизайн КИ вы будете использовать. В этой области как раз можно активнее использовать математическое моделирование, чтобы предложить научно более грамотный дизайн исследования.
– В чем наши фармкомпании отстают?
– Если говорить о недостатках, я бы говорил о недостаточном развитии определённых технологических платформ. Наши компании неплохо научились создавать малые молекулы. Но таких проектов в мире все меньше. А когда мы говорим о новых платформах — биспецифичные антитела, направленная доставка, генно-модифицированные клетки, малые интерферирующие или антисмысловые РНК — это единичные проекты у наших компаний или академических центров, хотя в целом в индустрии они сейчас преобладают По биспецифичным антителам буквально 2-3 проекта в клинической разработке. По антителам-конъюгатам нет проектов ни у кого, по малым интерферирующим РНК тоже не видел действительно конкурентных разработок. По генно-модифицированным клеткам есть несколько мощных лабораторий, но сравнивать это с тем бумом, который есть сейчас в США и Китае (Китай в последние годы даже США обогнал по проектам с генно-модифицированными клетками) сложно.
Другой момент, это недостаточное внедрение современных научных подходов в процессы разработки и принятия решений, например использование фармакометрики, математического моделирования и методов искусственного интеллекта. Хватит пальцев одной руки, чтобы пересчитать те российские фармкомпании, которые стараются быть по-настоящему инновационными и конкурировать с западными. К сожалению, это очень мало для такой большой страны как наша, и того места, которое занимает фармацевтика и биотехнология в наступающем технологическом укладе.
– На фоне всего происходящего власти, скорее всего, начнут активно применять механизм принудительного лицензирования, который в развитых странах не приветствуется. Просто начнут копировать молекулы без разрешения правообладателей....
– Я не юрист, а всего лишь ученый, и я не вижу в этом проблем. Если фармкомпания где-то за Западе разрабатывает действительно эффективное лечение и по каким-то политическим причинам не выводит препарат на наш рынок, я считаю логичным, что наши разработчики не должны быть искусственно ограничены и должны иметь возможность взять их разработку и скопировать. Но вопрос, в том числе и в том, как в таких условиях доказать, что копия сделана правильно? Если в процессе воспроизведения сделаны модификации, надо проводить по сути полноценный цикл разработки, то есть самостоятельно сделать оригинальный препарат, и доказать нашим врачам и пациентам, что скопированный препарат не хуже, чем на западе, а может и лучше. Есть стереотип, что наши дженерики хуже западных. Поверьте, если соответствующие КИ сделаны грамотно, а их результаты опубликованы, у нас не должно возникать подобных вопросов. Для меня ключевой вопрос насколько наши фармкомпании готовы к такому грамотному копированию.
– Без чего мы рискуем остаться через 5-10 лет?
– Если не инвестировать, то без большого класса препаратов, которые сложно и долго воспроизводить. Это, прежде всего, разработки в области онкологии, иммунологии, неврологии, нейродегенеративных заболеваниях. В мире изучается много препаратов на основе биспецифичных антител, в том числе, для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, обезболивания, эндокринологических нарушений...
– Есть ли пути решения этой глобальной проблемы?
– Мое понимание такое, что единственный способ этого избежать — стимулировать наши фармкомпании работать не так, как они привыкли, а делать акцент именно на самостоятельные и оригинальные разработки. Государство многое для этого делает, но есть области, где мы ощутимо отстаем. Например, в области регуляторики разработки лекарств, хотя в последнее время были существенные подвижки: мы синхронизировали наши требования с европейскими, но пока этого недостаточно. Надо срочно внедрять использование более наукоёмких технологий разработки, например, математического моделирования и фармакометрики. Стимулировать фармкомпании к более научному и открытому ведению своей исследовательской деятельности. В данный момент, мы сами можем выбирать, каким путем пойти — путем упрощения (только копированием, или параллельным импортом) или начнем наконец разработку своих лекарств в достойном нашей страны количестве. Пандемия показала: когда жареный петух клюнет, мы можем. И это не является фантастикой. Китай пошел по приблизительно такому же пути около 10 лет назад и многого добился в фармацевтике, изобретать велосипед не надо.
– Насколько важно в фармотрасли математическое моделирование?
– Это один из немногих способов сделать процесс фармацевтической разработки более наукоемким, а следовательно более экономичным и успешным. Разработка лекарств – это очень консервативная область, строго говоря разработчик всегда должен максимально подробно доказать, что лекарство эффективно и при этом безопасно. И всегда для этого надо проводить множественные КИ, что может занять годы и даже десятилетия. Математические моделирование - это возможность доказать эффективность и безопасность на меньшем объеме экспериментальных данных, то есть с меньшим количеством затрат и, что более важно, потраченного времени, используя данные клинических исследований более рационально и определяя эффект действия препарата более точно. Далеко не все врачи, увы, любят и ценят математику, но она действительно может помочь. Например, при разработке орфанных препаратов. Традиционно в КИ нужны две когорты пациентов: группа лечения и группа плацебо-контроля. И определенное количество пациентов, чтобы добиться статистической значимости. Что может дать математическое моделирование? Можно использовать математическую модель в качестве контроля. Группа плацебо будет в виде математической модели, построенной на основе исторических данных. Это частный пример, но можно с уверенность сказать, что использование фармакометрических подходов является стандартом в индустрии, то есть используется сейчас практически в любых проектах.
– То есть, математическое моделирование ускорит вывод новых разработок на рынок?
– Да, безусловно. Несмотря на весь консерватизм. Это способ проводить исследования более рационально, сокращать их сроки, использовать меньшее количество пациентов, но выуживая из них больше информации, и создавать при этом более обоснованную доказательную базу действия лекарственного средства.
– Это уже используется?
– На Западе уже лет 30 эти подходы используются как стандарт для ответа на ряд ключевых вопросов, таких как обоснованность дозировки или составление инструкции по применению препарата. У нас пока это не распространено, и только 3-4 фармкомпании начинают внедрять подобные методики. Будем надеяться, что к ученым прислушаются — и математическое моделирование начнут активно применять в фармразработках.
